丘脑下核的事件相关深部脑刺激影响个体的冲突加工

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来自多伦多大学的Ayda Ghahremani等人在Annalsof neurology上发文，其探究了丘脑下核(Subthalamic Nucleus, STN)对冲突加工的影响。本研究采用事件相关深部脑刺激(Deep Brain Stimulation, DBS)的方法，基于Stroop任务，对帕金森病人的STN进行短期刺激训练，以探究STN与冲突加工的因果关系。结果表明，作用于STN的事件相关DBS会影响冲突加工过程，表现为冲突加工会诱发低频振荡(Low-Frequency Oscillations, LFO)瞬时增加。

关键词：反应控制，低频振荡，冲突                                           

本研究共选取13名帕金森(Parkinson’s Disease, PD)病人参与本研究，其中有9名男性，平均年龄60.4岁，年龄范围在44-73岁。

首先，采用MRI立体定位和术中微电极记录引导技术，对病人的STN进行靶向定位；其次，将具有四个铂-铱接触点的四极电极单侧或双侧植入STN，其中，最腹侧的接触点(contact0)置于STN的基底；

随后，开展第一次手术，将DBS引线在头皮上外化，在第二次手术植入皮下脉冲发射器之前，从而为当前的研究提供记录；

最后，在第一次手术后的1到7天，接受常规药物治疗的PD病人，开始进行事件相关DBS的Stroop任务训练。值得注意的是，在任务过程当中，DBS仅刺激了STN右侧，但记录了STN两侧的LFP(Local Field Potential)数据。因STN左侧没有DBS刺激的伪迹干扰，所以后期仅对STN左侧采集的数据进行分析处理。

研究者采用事件相关深部脑刺激的方法，将阴极置于尽可能的置于STN处，将阳极置于胸壁处。实验刺激的强度根据个体的不同进行调整。实验开始时，以持续高频DBS(130Hz)，脉冲宽度为100μs的深部脑刺激作用于STN处，之后逐渐增大该刺激，直到被试报告出现感觉异常等副作用出现。继而以1mA为步长将刺激逐渐减小，直到被试报告感觉不到副作用，确定该强度为刺激强度。事件相关DBS的刺激强度为1.92±0.76mA.

本研究为2（Stroop范式试次条件：冲突条件、非冲突条件）×4（刺激条件：无刺激、准备阶段刺激、反应早期刺激、反应晚期刺激）被试内实验设计。其中，采用经典Stroop范式，具体实验流程见图1A。首先，在颜色词出现前的1s内，屏幕中间会出现一个单词“READY”；其次，在屏幕中央呈现以相同颜色（非冲突条件）或不同颜色标记（冲突条件）的线索词“RED”,“GREEN”, “YELLOW”, “BLUE”。要求被试对着麦克风说出单词的颜色。冲突条件与非冲突条件的比例为1:1。ITI为3-5s，试次与试次之间呈现注视点“+”。对于各个刺激条件，无刺激(NoStim)、准备阶段刺激(ReadyStim)、反应早期刺激(EarlyStim)、反应晚期刺激(LateStim)试次的比例为1:1:1:1，各个条件的试次随机分布。准备阶段的刺激(ReadyStim)在“READY”呈现时施加。另外两种刺激条件在呈现线索词后，被试反应之前施加。研究者根据每个被试没有接受事件相关DBS之前在Stroop任务上的RT作为参考，将反应时的30%(Early Stim)与70%(Late Stim)的时间节点分别作为两个条件下的刺激施加的时间。

局部场电位(LFP)的记录，LFPs的采样率为5kHz，采样频段为1Hz-1000Hz。对LFP进行分析，采用自编脚本，对所有数据降采样率为1000Hz，滤波频段为1Hz-400Hz，通过减去相邻连接点信号，将单极记录转换为双极记录。删除有明显伪迹的部分。随后，基于聚类的排列检验方法，对冲突条件与非冲突条件下低频振荡(LFO)的能量差异进行统计分析。

针对行为数据，研究者分别报告了言语产生的潜伏期(反应时间，RT)，言语反应持续时间(即，语音信号的持续时间高于基线)和错误率。

对于反应时，进行了四种条件下单因素方差分析，结果表明，事件相关DBS会降低经典的Stroop效应，进行HolmSidak事后检验，比较每个刺激条件与非刺激条件之间的差别，发现准备阶段的刺激(ReadyStim)与无刺激(NoStim)条件下差异显著，晚期阶段的刺激(LateStim)与无刺激条件下有显著差异的趋势，而早期阶段的刺激(EarlyStim)则与无刺激条件下差异不显著（见图1B）。

为检验不同刺激是否会影响冲突加工过程，研究者进行了2（Stroop范式试次条件：冲突条件、非冲突条件）×4（刺激条件：无刺激、准备阶段刺激、反应早期刺激、反应晚期刺激）两因素方差分析。结果表明，试次条件主效应显著，表现为经典的Stroop效应，冲突试次的反应时要明显长于非冲突试次的反应时（见图1C）。刺激条件的主效应不显著，而二者的交互作用显著，进行简单效应检验表明，在冲突条件下，相较于非刺激条件，准备阶段的刺激条件会导致被试反应加快（见图1C），其他条件均差异不显著。

对于言语反应持续时间，进行2×4的两因素方差分析，结果表明，试次条件主效应显著，刺激条件主效应显著，进行HolmSidak事后检验，表明准备阶段与早期阶段刺激条件的言语反应持续时间均显著长于非刺激条件。二者交互作用显著（见1D），简单效应检验表明，在非刺激条件下，冲突条件的言语反应持续时间显著长于非冲突条件；而在准备阶段的刺激条件下，冲突条件的言语反应持续时间显著短于非冲突条件。

图1 事件相关深部脑刺激影响冲突条件下言语反应的启动时间及时长。

A.Stroop任务。每个试次开始“准备(Ready)”线索呈现1s，随后屏幕中呈现带颜色的词语。实验分两种条件，分别为冲突条件（单词含义与单词颜色不匹配）与非冲突条件（单词含义与单词颜色匹配）。在每个试次中，分别在三个时间点上释放高频刺激(130Hz,80ms)，这三个时间点分别为：准备阶段(Ready)、反应早期阶段、反应后期阶段。

B.事件相关刺激显著降低Stroop效应。

C.施加于准备阶段(Ready)的刺激有选择地减少冲突条件下的RT，而非冲突条件下则未产生变化。

D.在没有刺激的情况下，相较于非冲突条件，冲突条件言语反应的时长更长。然而，当高频刺激作用于准备阶段(Ready)，与非冲突条件相比，冲突条件的反应时长更短。

E.单个被试的数据。每个点代表一个病人。基于刺激不存在时的反应时，绘制在非冲突（左侧）和冲突条件（右侧）下，刺激存在与否时，反应时的变化情况。相较于非冲突条件下，冲突条件下RT存在加速趋势。*p＜0.05

对错误率而言，在非冲突条件下错误率较少，因而不对其进行分析。仅对四个刺激条件下的错误率进行分析，结果表明，相较于非刺激条件下，刺激条件会增加错误率（见图2A）。事后检验表明，相较于非刺激条件下，在早期阶段的刺激条件下会增加错误率。随后，仅在冲突条件下，比较错误与正确试次的RT，结果表明，错误试次RT显著快于正确试次下的RT。此外，刺激条件下的主效应有显著差异的趋势，而刺激条件与试次条件的交互作用不显著。

图2 在冲突条件下，事件相关刺激对错误试次的影响效应。

A.组平均误差数据。刺激会增加错误率的发生，尤其当刺激作用于反应早期阶段时。

B.个人数据。

C.当不施加刺激时，错误试次的反应显著快于正确试次下的反应。早期刺激似乎会让错误试次的反应时加快，但是差异不显著(N=5)。*p＜0.05

关于LFO动态分析，前人研究表明，Stroop任务中STN左右侧的LFO特征均相同，故本研究分析了未施加刺激的STN左侧的局部场电位。研究者评估了在被试反应阶段LFP能量的改变（见图3A），冲突条件下会影响正确率的刺激条件下LFP的改变。结果表明，相较于非冲突条件，在反应前的0.6s内，冲突条件低频振荡(2-8Hz)的能量显著增加（见图3A）。进一步，研究者探究了LFO增加与刺激时刻之间的关系。结果表明，在早期刺激阶段，LFO能量显著增加（见图3B），说明早期阶段刺激会使PD病人在冲突条件下错误率升高。

图3 在冲突条件下刺激时刻与STN活动之间的关系

A. 冲突与非冲突条件下，在反应阶段均表现为反应锁相会导致γ能量的增加。此外，在反应阶段早期，冲突条件下低频波(2-8Hz)能量会增加。虚线框内为先验感兴趣的低频振荡的频段范围。将2-8Hz频率范围内，冲突条件与非冲突条件下的能量值进行对比。结果表明，两者差异显著(p＜0.05, 红色区域)。Time0代表被试反应开始的时刻。

B. 使LFO能量发生显著变化的刺激时间节点(Mean±SD)。与非冲突条件相比，冲突条件下LFO显著增加，但仅集中于早期刺激阶段，不包括晚期刺激阶段。垂直的虚线代表刺激时间的变化范围。灰色阴影区域表示从图3A中提取出的冲突和非冲突试次之间显著差异的时间范围。

本研究在一个认知任务的过程中，采用事件相关DBS刺激STN，以探究STN及其神经环路与冲突行为的自我调适之间的关系。导致错误率增加的深部脑刺激施加的时间会诱发低频振荡的发生，由此说明了低频振荡标志着皮层-基底神经节系统的认知控制过程，而STN在这一过程中发挥着重要作用。本研究的发现可以更好地理解STN及相关神经环路在认知控制中的作用，能够为事件相关DBS方法提供潜在的临床意义。

一句话总结：丘脑下核(STN)在冲突加工中起到重要作用，作用于STN的事件相关深部脑刺激(DBS)会影响冲突加工过程，表现为在冲突条件下，早期刺激阶段低频振荡能量增加。

参考文献

Ghahremani,A., Aron, A. R., Udupa, K., Saha, U., Reddy, D., Hutchison, W. D., ... &Chen, R. (2018). Event‐related deep brain stimulation of thesubthalamic nucleus affects conflict processing. Annals of neurology.

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